靶向给药系统 Targeted drug delivery system, TDDS 也称靶向给药制剂或导向制剂，指通过制剂手段，将药物定向输送到靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统（新剂型或前体药物）。 如脂质体、微球、磁性微球、纳米粒、微乳、药物前体等。 研究背景 局部性疾病如肝炎、肝寄生虫、肺结核、各种实体瘤等；口服给药受到限制的药物，药理作用强烈、毒副作用严重的药物等。 医学上，穿刺给药、手术局部给药、介入疗法等，但给药频繁，手术痛苦。 药学上，由局部给药，部分腔道腔室给药，发展到血管栓塞微球给药等靶向给药系统。 发展概况 70年代末诞生，80年代开始对脂质体、毫微粒、微球、药物-抗体偶联物、毫微球-抗体偶联物、脂质体-抗体偶联物进行广泛研究，80年代中创办相关刊物，发表研究论文。 国外脂质体公司及其专利产品上市，淀粉微球上市，药物传输系统学会成立等。 国内中草药脂质体投产上市等。 靶向制剂研究的特点： 分类及研究基本思路 靶向制剂设计理论 靶部位的生理结构和特点？ 靶向制剂设计理论 靶向制剂技术的作用特点？ 被动靶向制剂(Passive -) 一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能 机制：利用体内的 网状内皮系统（RES，包括肝、脾、肺和骨髓等组织）具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒作为异物而摄取，较大的微粒不能滤过毛细血管床，而被机械截留于某些部分。 其靶向性可通过控制颗粒大小、表面电荷、选择不同表面化学性能的载体材料等途径来实现。 被动靶向制剂(Passive -) 颗粒大小 如小于7um的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取。小于50nm的微粒可缓慢积集于骨髓。大于7um的微粒静脉注射后通常被肺的毛细血管以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。动脉注射大于12um的微粒，可阻滞于毛细血管床，到达肝或肾和荷瘤器官中。 表面性质 如有亲水性表面的微粒不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于肺；亲水性表面吸附免疫球蛋白，使表面具有疏水性，则易被巨噬细胞吞噬而靶向肝；带负电的微粒静脉注射后易靶向肝；带正电的微粒则易被肺毛细血管截留而靶向肺。 被动靶向制剂(Passive -) 应用： 用NP或LS实现肝脏靶向给药 抗肝癌、抗乙肝、抗包虫药物的靶向载体等 用NP或阳离子LS实现基因输送 用MS实现肺部靶向给药 抗肺癌、抗结核药物的靶向载体等 主动靶向制剂(Active -) 主动靶向制剂(Active -) 1、抗体介导的主动靶向 利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的靶部位。 药物-抗体结合物、药物载体（如LS，NP）-抗体结合物。 应用： 交联抗人乳腺癌单克隆抗体白蛋白毫微球 骨髓白血病细胞CD33的单克隆抗体 抗体复合物靶向给药系统 2005年2月美国FDA批准 维温夏生物技术公司 Viventia Biotech Inc 普罗昔铵Proxinium（商品名）原称为VB4-845 标示为罕用药物 用于治疗晚期、复发性头和颈部肿瘤 系由专利抗体片段与杀癌作用部位的结合，靶向给药治疗 靶向大多数头和颈部发现的细胞表面蛋白质 对肿瘤直接释放强效抗癌作用部位，避免损伤健康和正常组织 主动靶向制剂(Active -) 2、受体介导的主动靶向 利用受体与配体的专一性结合，将药物或药物微粒与配体共价结合，制成共轭物，可将药物导向特定的靶部位。 应用： 低密度脂蛋白作为抗癌药物靶向新载体 肝实质细胞的去唾液酸糖蛋白受体、非实质细胞的甘露糖受体，可介导含糖基的大分子化合物。如半乳糖修饰的人类生长激素可增加其肝脏浓度 主动靶向制剂(Active -) 3、长循环微粒给药系统（long-circulating） 对微粒进行表面修饰，改变表面性质，减少或避免在体内对吞噬细胞的趋向性，延长微粒在体内的循环时间。 如增加亲水性、增加表面位阻、调整表面电荷、生物模拟等。 应用： 表面包裹亲水性聚合物或用非离子型表面活性剂包衣，如可用PEG衍生物修饰法制备长效脂质体和毫微球 开发新的带有亲水嵌段的生物降解共聚物，如采用PEG化的高分子化合物或是PEO-PPO与生物降解材料的共聚物作为纳米粒的基质 生物模拟，如含神经节苷脂GM1的脂质体（仿红细胞脂质体） 主动靶向制剂(Active -) 4、用前体药物实现靶向给药（Prodrugs） 根据前体药物的性质，改变药物的理化性质，调整药物在生物体内的分布和药动学属性，随着前体药物的水解或酶解，产生活性药物，在局部病灶发挥作用，可以提高其在特定部位的生物利用度。 物理和化学靶向制剂(Physical and chemical -) 利用物理或化学方法实现靶向给药。 可利用体外局部磁场，引导进入体内的载药磁性微粒到达靶部位；利用温度敏感的载体制成热敏感制剂；利用pH敏感的载体制成pH敏感制剂；用栓塞制剂阻断靶区的血供与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用等。 物理和化学靶向制剂(Physical and chemical -) 1、磁靶向给药系统（Magnetic-,MTDS） 磁性靶向过程是血管内血流对微粒产生的力与磁铁产生磁力的竞争过程，当磁力大于血流速率时，磁性载体被截留于靶部位，并可能被靶组织的内皮细胞吞噬。 由磁性材料、骨架材料、抗癌药物和其他成分组成。 用于药物靶向，尤其对于治疗离表面较近的肿瘤如乳腺癌、食管癌、膀胱癌、皮肤癌等。 物理和化学靶向制剂(Physical and chemical -) 2、动脉栓塞靶向制剂（artery embolization） 动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞剂输入到靶组织或器官的一种医疗技术。 化疗栓塞（chemoembalization）指治疗肿瘤时，栓塞剂中含抗肿瘤药物。起到栓塞（切断血供应和营养，使肿瘤坏死）和化疗的双重作用。主要用于肝、肾肿瘤的动脉栓塞治疗。 肝脏的血液循环特点？ 物理和化学靶向制剂(Physical and chemical -) 3、温度敏感制剂 利用相变温度时，脂质体的类脂质双分子层从胶态过度到液晶态，脂质体膜流动性增加，包封的药物释放速率增大。 制得不同相变温度的脂质体，通过使肿瘤或局部感染病灶升温，使局部温度高于相变温度，使药物局部快速释放，增加脂质体的靶向性。 物理和化学靶向制剂(Physical and chemical -) 4、pH敏感制剂 利用肿瘤间质pH比正常组织低的特点，采用对pH敏感的类脂为类脂质膜，其原理是pH降低时，可导致脂肪酸羧基的质子化形成六方晶相的非相层结构而使膜融合加速释药。 新 热 点 蛋白多肽类药物和基因的定向输送 生物功能载体、天然载体、长循环载体和非病毒载体 抗体介导技术、受体介导技术及其他新技术 乳化技术 微乳 亚微乳 脂质体制备技术 脂质体 微型成球技术 微球 纳米粒 脂质体 Liposome, LS 指药物被辅料类脂双分子层包封成的微小囊泡。有单室与多室之分。小单室脂质体（纳米脂质体）的粒径在0.1-1um之间，大单室脂质体在0.1-1um之间，多室脂质体在1-5um之间。 由磷脂、胆固醇及附加剂组成。 常 用 的 辅 料 磷脂 天然磷脂，如大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂等；合成磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱等。 磷脂分子结构中有两条较长的疏水烃链和一个亲水基团。在水中磷脂分子定向排列,其亲水基团面向两侧的水相,疏水的烃链彼此相对缔和为双分子层,构成脂质体。 胆固醇 两亲性物质，可调节双分子层的流动性，降低膜的通透性。 其他附加剂 十八胺，磷脂酸等，改变表面电荷性质，包封率，体内外稳定性，体内分布等其他相关参数。 制 备 工 艺 作 用 机 制 属胶体系统，具有靶向和缓释作用，从而提高疗效，降低不良反应 与细胞膜的组成相似，能显著增强细胞摄取，延缓或克服耐药性 脂质体与细胞的相互作用机制有： 吸附、脂交换、内吞、融合、渗漏、扩散等 作 用 特 点 及 给 药 途 径 靶向性和淋巴定向性 静脉注射 被网状内皮细胞摄取，分布在网状内皮细胞较丰富的肝、脾和骨髓等器官中。还可进入实质性肿瘤、炎症组织和高血压引起的血管损伤部位，因为这些部位的毛细血管比正常血管的通透性高。 肌内、皮下注射 慢慢从注射部位消除，吸收进入淋巴管，最后进入血液循环并广泛分布于肝、脾等网状内皮细胞中。可根据淋巴管很快清除小于100nm微粒的机制设计粒径来满足给药的要求。 用于抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗炎甾醇类激素、酶、免疫调节剂、解毒剂、抗生素的胞内化疗等 作 用 特 点 及 给 药 途 径 细胞亲合性与组织相容性 用于抗肿瘤药物、抗菌药物和抗病毒药物、透皮给药、眼部给药等 作为抗癌药物载体，能增加与肿瘤细胞的亲和力，由于肿瘤细胞中有比正常细胞较高浓度的磷酸酶和酰胺酶，因此，制成LS后，不仅由于酶解使药物容易释放，而且还可以促使药物在肿瘤部位特异性蓄积。 缓释性 对被包封的药物有保护和缓释作用，可延长在体内的滞留时间。可根据需要，通过磷脂的选择设计不同半衰期的LS作为长效的药物载体。 增加稳定性 可用于包封胃肠道不稳定的药物。 其他 已上市的脂质体或脂质复合物产品 一月1次的聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体注射液 生产厂商 加拿大先灵公司 商品名 Caelyx 普通制剂，1周3次给药 主药成分 聚乙二醇化盐酸多柔比星 适应证 转移性乳腺癌 剂型特点 通过新颖的聚乙二醇脂质体将盐酸多柔比星包囊于脂肪小液滴内，可使其在体内比多柔比星普通制剂滞留时间长，而且可较为精确地定位于肿瘤细胞避免损伤健康细胞。 二周1次的阿糖胞苷缓释注射剂 斯基制药（SkyePharma）公司 商品名：DepoCyte,用于治疗淋巴瘤并发症淋巴瘤性脑膜炎 肿瘤性脑膜炎，但其代谢快 普通注射剂,一日2次脊柱（鞘内）注射 采用储库泡沫（DepoFoam）专利释药技术将阿糖胞苷水溶液包在脂质微粒内，是一种脂质体包裹的缓释剂 减少了对病人生活的干扰，降低频繁注射带来的危险，还降低医疗费用。而最重要的是药物持续缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度，能有效控制病情，延缓疾病的进程。 研究进展-脂质体制剂稳定性 为热力学不稳定体系，在储存过程中，由于药物渗漏、粒子聚集、磷脂在液态下的氧化水解等原因易被破坏。 调节适宜的pH值、降低温度、采用适当的缓冲液、在脂质体中加入合适的带电荷磷脂等减少脂质体水解。加入金属离子络合剂、抗氧剂抑制脂质体氧化。改变双分子层的组成，在处方中加入适宜比例的胆固醇来降低药物的渗漏。对磷脂进行修饰改变脂质体的理化性质也能阻止药物渗漏。 采用冷冻干燥，制成冻干粉。 研究进展-立体稳定脂质体 及脂质体的主动靶向 脂质体易吸附血浆蛋白，在RES丰富的肝脾等器官被迅速清除。通过脂质体表面连接亲水聚合物（低浓度的短链或中长链聚乙二醇（PEG）修饰的磷脂），形成立体屏障，防止生物分子、细胞与脂质体发生作用，使脂质体在体内稳定，循环时间延长且更容易靶向到实体瘤、炎症和感染处。又称为隐形脂质体，或长循环脂质体。 脂质体循环时间的延长，使得脂质体的主动靶向功能得以实现。把一些抗原的抗体或受体的配体与长循环脂质体表面亲水聚合物的远相连接，可使脂质体选择性的作用与靶细胞。有代表性的是连接有单克隆抗体的免疫脂质体。 研究进展-脂质体的主动载药 脂溶性药物能分布在脂质双分子层中，包封率高，而水溶性药物和双层膜作用较小，只能少量包裹在脂质体的内水相中，包封率低。 利用一些两亲性的弱酸、弱碱能够以电中性的形式跨越脂质双层、但其电离形式却不能跨越脂质双层的原理来实现的。 通过形成脂质体内外相跨膜的离子或化合物梯度，最终建立起脂质体内外pH梯度，使脂质体外水相药物自发的向脂质体内部聚集，得到的脂质体具有高载药量，有效的解决了亲水性药物的载药问题。 如脂质体包裹柠檬酸缓冲盐或硫酸铵。 研究进展-脂质体药物的主动释放 采用多种机制（如pH敏感、热敏感、酶敏感、光敏感）使药物在靶部位能够从脂质体中快速、大量释放出来。 研究进展-阳离子脂质体 微球 Microsphere, MS 药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1-250um之间的称为微球，0.1-1um之间的称为亚微球，10-100nm之间的称为纳米球。 常 用 的 辅 料 天然材料 在体内生物相容和生物降解的有明胶、蛋白质、淀粉、壳聚糖、海藻酸盐等。 半合成材料 在体内不生物降解的有甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙架纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素等。 合成材料 生物降解应用较广的有聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物等。不生物降解的材料有聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、硅橡胶等。 此外，在制备时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂、表面活性剂或稳定剂等。 制 备 工 艺 释 药 机 制 脱吸附 表面药物脱吸附释放 扩散 药物由进入微球的溶液溶解后，经孔隙扩散到介质中 降解或溶蚀 聚合物降解，使药物释放，但仍须溶解及扩散进入体液。可能的机制为水解或酶催化降解。 释药的三个阶段： 突释阶段：吸附在聚合物表面或表浅层的药物被解吸引起 缓慢释放：通过孔隙扩散和缓慢迁移 大量释放：由于聚合物的大量降解产生 释药的影响因素 微球的粒径大小、孔隙率等：包括载体材料的性质、用量，制备方法，温度，搅拌速度，附加剂等 载体材料的性质、用量：材料类型，分子量，聚合度，共聚物组成比 药物的性质：离解常数、溶解度、扩散能力、分配系数、多晶型、粒径等 附加剂的影响环境 释药存在的问题： 突释效应；释放受多种因素影响，无法定方法；测定周期长 作 用 特 点 及 给 药 途 径 缓释性 皮下、肌肉注射。如疫苗、蛋白、多肽、激素类药物，避孕药，抗癌药，解热镇痛药等。 靶向性 静脉注射。用于治疗肺部疾病，如肺水肿、肺结核、肺肿瘤等。 栓塞性 动脉注射。优点：对肿瘤毛细血管的栓塞较为完全，不同粒径适应各种栓塞要求；同时载药，起化疗作用，有长效作用。用于肝、脾、肾、乳腺等中晚期恶性肿瘤栓塞治疗，特别是肝癌。 提高稳定性，改变给药途径 如疫苗、蛋白、多肽类药物的口服给药，达到长效兼口服的目的。 其他 已上市的长效微球注射剂 三月1次的双羟萘酸曲普瑞林长效注射剂 德彪发姆（Debiopharm）公司 三月1次的双羟萘酸曲普瑞林11.25mg长效注射剂,商品名：Pamorelin；LA BfArM,治疗前列腺癌 Debio PLGA技术适用于低分子量药物和肽类药物。它采用聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA）制成控释制剂 注射Kaiyun后，制剂可控缓慢释放药物，释放速率取决于PLGA聚合物的水合和降解 采用Debio PLGA技术积累了丰富的经验，采用干法加工工艺:肽类药物与PLGA聚合物混合时不使用溶媒，提高了药物的稳定性 植入式氟尿嘧啶聚乳酸微球 实体瘤存在Jean’s屏障，使化疗药物难于进入癌细胞。即瘤体除血管扭曲、内皮缺失等外，存在瘤体中心液压高、外沿压力低的反常现象，药物无法扩散进入瘤体。采用瘤体内植入给药，期望治疗晚期肿瘤。 Fu血浆半衰期10-20min，需频繁注射且毒性大。 缓释微球。体外释放250h内接近零级(释放80%)。 经体外及小鼠的人肝癌、人胃癌、人宫颈癌抗癌试验，含药微球都有不同程度的良好杀伤（70-100%）或抗癌作用(61%)，比原药(38%)提高60%，而药效可维持10d以上。 Bead Block 聚乙烯醇栓塞微球预填充注射剂 商品名 Bead Block 生产厂商 生物治疗公司（BioCure）/生物相容国际公司（Biocompatibles International plc.）。 主要成分 聚乙烯醇，着色剂。 适应证 多血管性肿瘤和动静脉变形。 剂型特点 Bead Block微球对介入放射医生的治疗非常有用，PVA已安全用于人体数十年，由于标准化微球极少凝聚和堵塞导管，远比PVA颗粒优越，深受医生喜爱。因Bead Block微球由PVA凝胶制成，具有可压缩性的优点，制备过程快，工艺简便。  Bead Block 聚乙烯醇栓塞微球预填充注射器 研究进展-多肽及蛋白质的稳定性 研究进展-突释效应及其解决方法 质 量 评 价 有害有机溶剂的限度检查 残留溶剂测定法 形态、粒径及其分布 形态照片 粒径的平均值及其分布的数据或图形 质 量 评 价 载药量或包封率 载药量=（微粒中所含药物重÷微粒的总重）×100% 包封率=（系统中包封的药量÷系统中包封与未包封的总药量）×100%，应≥80% 突释效应或渗漏率 开始0.5小时内的释放量应≤40% 渗漏率=（产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量÷产品在贮藏前包封的药量）×100%， 脂质体氧化程度 氧化指数=A233nm÷A215nm，应≤0.2 质 量 评 价 符合有关制剂通则的规定 中国药典2005年版二部附录 体外加速实验的设计方法：加快包封材料的降解速度；加大溶出介质对药物的溶解度。包括温度、pH值、缓冲液浓度（离子强度）、表面活性剂等。 测定采用透析法或培养法等。 体内释放速度：通过测定体内药物浓度计算吸收百分数，或测定注射微球中的残留的药物量计算释放百分数。 ? 体内外相关性评价方法： 质 量 评 价 靶向性评价 药物体内分布数据：正常模型、病理模型 体内分布动力学数据：全身效应、局部效应 评价参数： 相对摄取率 re = (AUCi)p/ (AUCi)s s 药物溶液 p药物制剂 靶向效率 te = (AUC)靶/ (AUC) 非靶 峰浓度比 Ce = (Cmax)p/(Cmax)s 药物性质 研究目的 研究过程 临床前研究 临床研究 哌仑西平脂质体 哌仑西平(pirenzepine，PZ)，选择性M1受体拮抗剂 PZ能抑制近视的发生发展并呈一定的剂量依赖性 PZ脂溶性差，不易通过角膜屏障 脂质体作为眼部给药系统能避免药物浓度的波动，提高跨角膜转运效率 脂质体包封的哌仑西平有可能成为哌仑西平新的有效给药途径 PZL处方筛选 PZL质量考察 羟基喜树碱固体分散体结肠定位微球 羟基喜树碱(HCPT)是一种脂、水难溶的生物碱，是治疗结肠癌的有效药物。 第一步以PEG将HCPT用液中干燥法制成速溶的固体分散体微球（图a）。第二步以结肠释放的Eudragit S为材料，用空气悬浮法包衣（图b）。包衣增重35.1%。 HCPT微球体外释放试验 根据药物在消化道中的转运节律，使微球依次释放 人工胃液中0-2h释放总量4.2% 人工肠液中2-6h释放总量2.2% 人工结肠液中7-14h释放总量65.5%,14-24h总释放量0.6% 说明主要在结肠液中释放 HCPT 微球及原药对HT-29细胞生长曲线的影响 微球组和空白对照之间有显著性差异（P 0.001) 微球组和原药之间无显著性差异（P0.1),均可诱导细胞凋亡 说明制成微球后仍保持药物活性 HCPT 微球及原药在小鼠体内的转运 肝、肾、血中微球组浓度 肝、肾、血中原药组浓度 HCPT 微球及原药在小鼠体内的分布 结肠、小肠、胃中微球组的浓度 HCPT微球治疗结肠癌的动物试验 原位结肠癌的裸鼠16只，雌雄各半。荷癌裸鼠灌胃给药15天进行治疗效果如下： 毒性低：微球组凝血功能明显优于原药组; 而体重明显高于原药组疗效好：微球组瘤体重明显低于原药组和生理盐水组。 抑瘤率：微球组59.97%， 1/2剂量微球组50.03%， 原药组41.42%，生理盐水组0%。 说明微球毒性低，且能显著提高对结肠癌裸鼠的治疗效果 存 在 的 问 题 向工业化生产转化的问题，如工艺复杂和载药量小，稳定性较差，适于临床给药的药剂学问题，体内代谢动力学模型问题，TDDS完整的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等。 结肠、 小肠、胃中原药组的浓度 说明结肠中药物浓度特别大,确有结肠定位效果 作 用 特 点 及 给 药 途 径 Alza 卡波济肉瘤 长循环脂质体 阿霉素 Doxil (caelyx) Gilead Science 卡波济肉瘤 长循环脂质体 柔红霉素 Daunoxome Alza 严重真菌感染 脂质复合物 盘状 两性霉素B Amphotec Elan 严重真菌感染 脂质复合物 带状 两性霉素B Abelect Gilead Science 严重真菌感染 长循环脂质体 两性霉素B AmBisome 生产商 适应症 粒子类型 主药 商品名 H+ H+ D D DH+ DH+ inside acid pH oudside neutral pH 又称阳性脂质体或正电荷脂质体。一般由两种脂质组成。一种为阳离子脂质，如2，3-二油酰氧丙基-1-溴化三甲胺（DOTMA）、二甲基双十八烷基溴化铵（DDAB），使脂质体带正电荷；另一种为辅助脂质使脂质体稳定化，应用最成功的是二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）。 适合荷负电的生物分子如蛋白质、多肽和基因的递送。 通过与负电菏的DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，可实现基因转染。 复乳-溶剂挥发法、相分离法、液中干燥法、缩聚法、喷雾干燥法、超临界流体技术等。 工艺中的问题： 包封率或载药量。 稳定性。 重复性。 工艺复杂，对设备要求高。 安全性，环境污染。 PLGA 破伤风类毒素 ICI 1 PLGA50:50 高舍瑞林 Hoechst 1 PLGA75:25 80 布舍瑞林 Ipsen/Ferring 1 PLGA50:50 30 曲普瑞林 Abott/武田 武田 1 3 PLGA75:25 PLA 16 亮丙瑞林 开发公司 缓释时间/月 骨架材料 半衰期 /min 主药 蛋白质的稳定性差，易聚集而使生物活性降低。 内水相加入稳定剂（如表面活性剂、多元醇、PEG等），抑制蛋白质在油水界面聚集，减少与有机相的接触。 改进制备工艺，制备时直接以蛋白质冻干粉分散于有机溶剂中，可避免蛋白质和有机溶剂水油界面的形成。利用非水溶液蛋白质进行包埋的技术有冷喷雾干燥技术、超临界流体技术等。 改变外水相pH，降低蛋白质的溶解度，或在外水相加入附加剂，提高外水相的渗透压，阻碍蛋白质由初乳向外扩散。 加入少量溶解度小的无机碱盐，中和聚合物降解所形成的酸性环境。 修饰蛋白质等。 通过改善药物和聚合物的亲水性，阻止药物向微球表面或近表面迁移，减少微球表面或内部孔道的形成可减少水溶性药物的突释效应。 选用适宜的载体材料 改变聚合物的组成比及相对分子质量可以减少骨架对水的摄取，调节释药速度，减少突释。 添加剂 中油相、外水相和内水相。 药物-载体复合物药物 制备前药可减少药物的亲水性。 粒径大小 水溶性药物先加工成微粉可减少药物突释。 制备工艺 制备多相微球、采用低温喷雾法制备微球、加入疏水性阻滞剂等。 设计思路 材料选择 制备工艺研究 制剂处方研究 质量控制研究 体内分布 体内外活性 中试及放大 * * 靶向给药制剂研究进展 从到达的部位上： 第一级 特定的靶组织或靶器官 第二级 特定的细胞 第三级 细胞内的特定部位 从实现的方法上： 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂 其它分类方法： 靶向机理、制剂类型、靶区、给药途径 改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位。 主要是避免巨噬细胞的摄取，防止在肝脏聚集。 实现的方法：模仿细菌和血细胞，可改变微粒的表面性质，使不被单核吞噬细胞识别；或连接有特定的配体，可与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区激活发挥作用等。 应用： 抗癌药前体药物（磷酸酯酶和酰胺酶） 结肠靶向给药系统 ①胃肠道逐渐递增的pH梯度；②药物在小肠相对稳定的转运时间；③高浓度的肠道微生物（偶氮降解酶和糖苷酶）；④结肠中水分少，内容物稠度高，所受压力大。 主要制备技术 薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法、注入法、冷冻干燥法等。 工艺中的问题： 包封率或载药量。 物理和化学稳定性：渗漏、聚集、氧化、水解等。 除去未包封的药物。分离技术：柱色谱法、透析法、离心法、凝胶过滤法等。 除去剩余的溶剂等。

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