靶向给药系统是药剂学研究的一个热点,是一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,有效降低其对正常组织的毒副作用,从而提高疗效,降低治疗费用。靶向给药制剂应用于兽医临床可以避免常规用药所产生的细菌耐药性及兽药残留问题,有着广阔的应用前景。

　　靶向药物亦称靶向给药系统(targeddrugsystem,TDSortargeteddrugcleliverysystem,TDDS),是一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,有效降低其对正常组织的毒副作用,从而提高疗效,可一定程度上解决兽药残留问题。

　　靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统按照按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物,按其靶向机制可分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向,按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂。1被动靶向制剂

　　被动靶向即自然靶向,药物以微粒(脂质体、纳米粒、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官[1]。被动靶向制剂的作用机制为,网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞,可将一定大小(直径01~3µm)的微粒作为异物摄取于肝、脾,较大直径(7~30µm)微粒不能滤过毛细血管床,被机械截留于肺部,而直径50µm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括

　　11脂质体脂质体(liposome)是单层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成,类似细胞膜Kaiyun中国网页登录入口的微球体。

　　Rahaman等(1976)人首先将脂质体作为药物载体应用。由于脂质体的结构类似于生物膜,在机体内能生物降解,作为药物载体具有选择性高,靶向性强等特点,使包裹的药物能选择性地到达病变部位、组织和细胞。脂质体在体内的分布取决于脂质体的组成、粒径大小、表面电荷、表面水合度及给药途径等。脂质体作为靶向给药系统的载体具有简单、无毒、无免疫原形等优点。Sun等人研究发现,多柔比星脂质体治疗肝癌的效果要远远优于游离多柔比星和游离多柔比星加空白脂质体混合物[2]。

　　脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。但脂质体作为药物载体仍存在对有些疾病的靶向特征不理想、体内稳定性和贮存稳定性欠佳等缺点,因而限制了脂质体的临床应用和工业化生产。近年来人们研制出长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等新型脂质体以提高脂质体的稳定性,设计开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体等新型脂质体以提高脂质体的靶向性。由Celsion公司开发的多柔比星热敏靶向脂质体(商品名ThermoDox)目前已经进入临床试验阶段[3]。近年来,将多种物理化学原理相结合所形成的多重敏感型给药系统是这类给药系统研究的新动向[4]。

　　12纳米粒纳米粒是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒。纳米粒具有被动靶向性,被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后,并不被直接释放入全身循环,而是被网状系统摄取,60%~90%分布在肝脏。通常纳米粒能快速从血液清除并浓集于

　　基金项目,北京农业职业学院科研项目资助,编号LY-YF-12-16。*通讯作者

　　3h,仍有513%的药物聚集在肝脏,是非修饰纳米粒的22倍,能有效抑制H22荷瘤小鼠的肿瘤生长[6]。

　　Shen等[7]报道了一种低毒且易降解的聚β-氨基酯与聚乙二醇形成的共聚物(BAE-PEG),以这种材料制成的纳米粒对pH比较敏感,具有肿瘤靶向的作用,能够将药物靶向投递到肿瘤细胞质中。Vergoni等人[8][9]研究表明用多肽Gly-

　　蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜糖蛋白,它存在于哺乳动物的肝实质细胞上。其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋

　　以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修Kaiyun中国网页登录入口饰后,定向地转入到肝细胞中发挥作用。Wang等[12]用聚乙烯乙基磷酸(ethylethylenephosphate)与聚ε-己内酯(ε-caprolactone)制得了活性微粒的二嵌段共聚物,然后用半乳糖胺对微粒

　　到达中枢神经系统(CNS),与以前报道的载药纳米粒相比,这种载药纳米粒的药效更强,且持续时间长。

　　(ASGP-R)的HepG2细胞的靶向配体微粒。该甘露糖胺配体通过与HepG2细胞表面ASGP-R的识别、结合,进而发生受体介导的内吞作用,用流式细胞计数器测量标记有

　　状实体的固体骨架物,其直径大小不一,不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。H ar s h a等[10]将氧氟沙星和白蛋白(1:1)的水溶液加入到芝麻油中,得到粒径在11 32µm左右的油包水型氧氟沙星白蛋白微球,其载药量和载药率分别为6695%和948%,静脉注射这种氧氟沙星

　　22 抗体介导的靶向给药 未与抗体偶联的小分子药物是通过转运(主动或被动)进入细胞的,而与抗体偶联的药物利用靶细胞表面特异性抗原,通过抗原抗体识别等生

　　432µg/g而对照组小鼠肺部氧氟沙星白蛋白微球的最大浓度仅为1 32µg/g,表明氧氟沙星白蛋白微球具有肺靶向。李军等人[11]采用乳化-化学交联法制备了恩诺沙星肺靶向

　　解酶、脂酶及pH值较低(溶酶体内州值为48,胞浆及胞外为74),从而有利于抗体与药物之间的结合键断裂,使解离后的药物恢复其固有的性质,发挥药效。许多研究表

　　效或较低的毒性。Mende1 SO加(1997)报道,表皮细胞生长因子受体(EGFR)在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有

　　联物在裸鼠体内实验表现出良好的抗癌效果,抗EGFR的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。徐凤华等[13]利用己二酰

　　细胞选择性杀伤作用,为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础。卓如意等人[14] ,将硫酸庆大霉素

　　硫酸庆大霉素的最低抑菌浓度(MIC)为002µg/ml,硫酸庆大霉素的最低抑菌浓度(M I C)为04µg/ml,靶向硫酸庆大霉素的抑菌效果明显优于硫酸庆大霉素。

　　[4]柯学 靶向给药系统的研究进展[J] 中国药学大学学报( 2012)

　　药性及畜产品的兽药残留问题,有着广阔的应用前景。 ,收稿日期, 2012–06–04,