2025年10月1日，天津大学先进医用材料与医疗器械全国重点实验室姬晓元团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊上在线发表题为“Modular train-style nanorobots for targeted deep penetration and multi-directional collaborative treatment of colorectal cancer”的研究成果。该研究通过构建“列车式”模块化纳米机器人体系，将外泌体靶向、光驱动推进、异质结催化有机整合，实现了对结直肠癌的精准靶向、深层穿透、免疫-代谢双重重塑，在原发与转移结直肠癌模型中展现出显著的抑瘤和免疫激活作用，为复杂实体瘤的多维度协同治疗提供了全新范式。

　　1. 创新性地提出“车头-车体-车尾”模块化策略：中性粒细胞外泌体“车头”赋予炎症归巢与肿瘤靶向能力，Cu₇S₄“车尾”在近红外光照下产生热泳推进，实现靶向牵引力和光驱推动力的直线性耦合，达到对结直肠癌的精准靶向和深层渗透。

　　2. 多模态催化与铜死亡协同：Pd-Cu₇S₄异质结“车体”通过电子空穴分离驱动活性氧生成，伴随谷胱甘肽耗竭和NADH氧化，触发线粒体铜离子累积并诱导铜死亡。

　　3. 免疫-代谢双重重塑：工程化外泌体负载乳酸氧化酶，持续消耗肿瘤内乳酸，扰乱肿瘤能量代谢，同时缓解高乳酸导致的免疫抑制，实现肿瘤免疫微环境的重塑与激活。

　　4. 口服纳米机器人胶囊递送：通过3D打印与肠溶微胶囊技术，将纳米机器人制备为口服制剂，能够在胃液环境下稳定并在肠道环境中可控释放，并有效穿越肠粘膜屏障及调控免疫微环境，展现了口服胶囊纳米机器人Kaiyun在肠道肿瘤治疗中的应用潜力。

　　结直肠癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的常见恶性肿瘤，其复杂的组织结构和高度抑制性的免疫微环境，使得传统化疗、放疗以及部分靶向和免疫治疗手段疗效有限。肿瘤组织中普遍存在的致密细胞外基质构成了物理屏障，而高水平乳酸积累则导致免疫抑制和代谢适应，这两大障碍共同削弱了治疗因子的有效递送与免疫细胞的抗肿瘤功能。因此，如何实现深度穿透并同时调控肿瘤代谢和免疫微环境，成为突破结直肠癌治疗瓶颈的关键科学问题。

　　本研究提出并构建了一种创新性的列车式模块化纳米机器人，通过空间分离与功能模块化设计，实现了靶向递送、主动推进、能量代谢干扰和免疫调控的有机结合。该纳米机器人由三部分组成：外泌体“车头”、Pd-Cu₇S₄异质结“车体”和Cu₇S₄非对称结构“车尾”。外泌体来源于中性粒细胞，并在表面修饰了三苯基膦，赋予其炎症趋化、肿瘤归巢及线粒体定位能力；Pd-Cu₇S₄异质结作为反应核心，能够在近红外光照下高效分离电子和空穴，驱动活性氧（ROS）生成、谷胱甘肽（GSH）耗竭和NADH氧化，从而破坏肿瘤细胞氧化还原稳态并诱导铜死亡；非对称Cu₇S₄结构则在NIR-II光照下产生局部温差，实现热泳推进，使纳米机器人具备主动运动和深度浸润的能力。通过这种“车头牵引—车体催化—车尾推进”的设计，纳米机器人能够有效突破肿瘤致密基质屏障，抵达肿瘤深层区域。

　　在代谢与免疫调控方面，本研究巧妙结合了酶催化策略。通过电转染方法将乳酸氧化酶装载入外泌体“车头”，持续消耗肿瘤内过量乳酸。一方面，乳酸降低阻断了其回流进入三羧酸循环的通路，切断了肿瘤细胞对乳酸的代谢依赖；另一方面，铜离子在光激发条件下在线粒体中聚集诱发铜死亡，直接抑制三羧酸循环相关酶的活性，造成代谢中间产物显著紊乱。这种“双重打击”有效破坏了三羧酸循环的正常功能，导致肿瘤细胞能量供应障碍和代谢失衡，进一步加剧了氧化应激与细胞死亡。与此同时，乳酸的消耗显著缓解了免疫抑制，促进树突状细胞成熟、巨噬细胞向M1型极化，并增强CD8⁺ T细胞的募集和杀伤功能，伴随调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）比例下降，实现了免疫—代谢双重重塑。

　　为增强给药方式的灵活性与实用性，研究团队进一步设计了纳米机器人的口服递送体系。通过3D打印技术，将纳米机器人封装于具有肠溶特性的微胶囊之中，使其能够在胃液环境下保持稳定，而在肠道条件下实现可控释放。该设计不仅有效保护了纳米机器人免受胃酸破坏，还促进其顺利跨越肠道黏液屏障，从而实现对结直肠癌病灶的高效抵达与发挥抗肿瘤作用。动物实验表明，口服纳米机器人胶囊不仅在结直肠癌原位模型中展现出与静脉给药相当的抑瘤效果，还能恢复肠道菌群多样性。

　　图3. 口服纳米机器人胶囊的构建及其在原位结直肠癌模型中的抗肿瘤效果评估

　　综上所述，本研究创新性地提出了“列车式”模块化纳米机器人的设计理念，将外泌体靶向、热泳推进、异质结催化等多种功能整合于同一系统，协同解决了结直肠癌治疗中的物理屏障和免疫抑制微环境障碍。在原位肿瘤模型中，该平台展现出显著的抑瘤和免疫重编程效果，并通过静脉及口服两种递送途径得到验证。该工作不仅拓展了纳米机器人在复杂实体瘤治疗中的应用边界，还为开发多维度协同治疗平台提供了新的思路和范式。

　　Cell Press细胞出版社特别邀请本文的通讯作者姬晓元教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

　　我们的工作提出了一种全新的列车式模块化纳米机器人设计策略。它由中性粒细胞外泌体“车头”、Pd-Cu₇S₄异质结“车体”和Cu₇S₄“车尾”构成，既能依靠肿瘤靶向和光热驱动实现深层穿透，又能通过催化反应产生活性氧和触发铜死亡，联合乳酸氧化酶消耗肿瘤乳酸，从而同时打破物理屏障和免疫-代谢抑制。这种多维度协同治疗在结直肠癌原位模型中展现出显著的抑瘤效果和免疫重编程作用，并可通过口服胶囊形式递送，进一步拓展了纳米机器人在实体瘤治疗中的应用潜力。

　　最大的挑战是如何在一个系统中同时兼顾“深层穿透”和“多机制协同”。早期我们尝试过不同形貌和组装方式，但往往只能解决其中一个问题。为此，我们引入了“列车式模块化”设计理念，通过空间分离功能模块来实现分工协作。此外，在口服胶囊递送中，如何保证在胃液中稳定、在肠道中高效释放也曾是难题。我们通过优化3D打印肠溶微胶囊结构，实现了耐酸性和控释性兼具的设计，最终保证了机器人在复杂体内环境中的稳定发挥。

　　未来我们将进一步拓展“列车式”平台的通用性。一方面，将探索不同异质结或酶负载，以实现针对其他实体瘤的个性化治疗；另一方面，将在大动物模型中验证口服递送的长期安全性与有效性。同时，我们也希望结合临床上已有的免疫检查点抑制剂，评估其协同潜力，为后续转化应用打下基础。

　　Chem作为跨学科的顶尖期刊，强调化学原理在前沿材料、生命健康及能源环境中的创新应用。我们的工作不仅在材料结构设计上提出了模块化列车式的新理念，还展示了在复杂疾病环境中的实际应用价值。我们希望借助Chem的国际影响力，将这一思路分享给更广泛的化学、材料与生物医学研究群体，推动纳米机器人在癌症治疗领域的进一步发展与合作。

　　叶镓闽，天津大学医学院在读博士研究生，师从姬晓元教授。主要研究方向为微纳机器人设计及其在生物医学领域中的应用。近五年以第一/共一作者在Chem, Science Advances, Angewandte Chemie, Advanced Functional Materials等期刊发表论文13篇，其中2篇入选ESI高被引论文，获授权专利2项，入选首届中国科协博士生青年托举人才专项计划。

　　姬晓元，天津大学长聘教授、博士生导师，智能医学工程教育部工程研究中心副主任。国家优青，科睿唯安“全球高被引科学家”，全球前2%顶尖科学家，天津市领军人才，天津市海河英才。重点针对肿瘤、神经系统疾病、组织/器官损伤等临床面临的棘手问题，深入解析其致病机制，融合材料学、生物学、医学的研究，设计开发具有良好生物相容性与生物活性的智能材料，发展新型生物制造工艺，研究其在生命系统中的行为与作用，探索针对肿瘤、神经系统疾病、组织/器官损伤以及其他重大疾病的创新治疗策略。在Chem, Cell Biomaterials, Matter, Med, Science Advances, Nature Communications, PNAS等高水平期刊发表论文100余篇（引用12000，ESI高被引23篇），授权发明专利10余项，获得Nanoscale Emerging Investigators、Wiley & Exploration优秀青年科学家、华夏医学科技奖等科技奖励。担任Exploration杂志副主编；The Innovation, Fundamental Research, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, Chinese Chemical Letters等期刊编委；中国生物材料学会青年委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员、中国材料研究学会智能医药材料与器件专业委员会委员等。